Un equipo de biólogos celulares de la Universidad de Virginia Tech, en Estados Unidos, ha descubierto un cambio de paradigma en la biología tumoral al demostrar que el tamaño físico de las células mutadas y su carga cromosómica determinan la velocidad de crecimiento de un tumor y su resistencia a la quimioterapia.
Los hallazgos, publicados de forma simultánea en las prestigiosas revistas científicas Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) y Cancer Research, ofrecen una respuesta inédita a la histórica interrogante médica de por qué algunos tipos de cáncer son sustancialmente más agresivos y letales que otros.
La investigación, liderada por la bióloga celular Daniela Cimini junto a los investigadores de posgrado Megan Sweet y Mat Bloomfield, se centró en el análisis de la inestabilidad genética del cáncer. Mientras que las células humanas sanas son diploides (poseen dos conjuntos de cromosomas), las células oncológicas suelen cometer errores durante la división celular.
Para estudiar este fenómeno, el equipo forzó en el laboratorio la duplicación cromosómica de células diploides omitiendo la fase de división, lo que dio origen a células tetraploides, que contienen cuatro juegos completos de ADN. Este estado, conocido como tetraploidización, ocurre de forma espontánea en el organismo y está clínicamente asociado con un pronóstico adverso en pacientes reales.
Al recrear y comparar tumores en modelos animales utilizando ambos tipos de linajes celulares, los científicos descubrieron un comportamiento sin precedentes: aunque el número neto de células tetraploides disminuía durante las etapas iniciales de la formación tumoral en ratones, la masa del tumor se expandía de manera sumamente acelerada. Los análisis de laboratorio demostraron que este crecimiento desmedido estaba impulsado por la capacidad de las células mutadas para reclutar células estromales, que son componentes sanos del tejido conectivo.
La presencia de una mínima fracción de células tetraploides basta para secuestrar estas estructuras no cancerosas y obligarlas a proporcionar el soporte estructural y los nutrientes necesarios para la progresión de la enfermedad.
"Los clones más pequeños son más agresivos. Crecen más rápido, son más invasivos y toleran mejor los fármacos comunes contra el cáncer y los medicamentos que inducen estrés", detalló Mat Bloomfield.
La comunidad científica internacional anticipaba que, al duplicar su material genético, todas las células tetraploides duplicarían también su tamaño físico en comparación con las diploides normales. Sin embargo, al aislar clones unicelulares derivados de humanos, Bloomfield observó que un grupo específico de estos clones resultaba ser entre un 25% y un 30% más pequeño de lo esperado de acuerdo a su carga de ADN.
Los experimentos posteriores en modelos animales confirmaron que estos tumores compuestos por células tetraploides miniaturizadas mostraban una agresividad superior, multiplicándose a gran velocidad y resistiendo los tratamientos oncológicos estándar con mayor éxito que las células de gran tamaño.
Para validar el impacto de este descubrimiento en la medicina humana, el equipo de Virginia Tech contrastó sus observaciones con los macrodatos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), una base de datos global que almacena miles de perfiles clínicos de pacientes oncológicos. El cruce de variables bioinformáticas ratificó de manera concluyente que la presencia de células tetraploides de tamaño reducido en tumores de mama y colorrectal se correlaciona directamente con menores tasas de supervivencia y un peor diagnóstico clínico.
Los investigadores se concentrarán ahora en descifrar los mecanismos moleculares exactos que permiten a estas células pequeñas evadir el estrés terapéutico, con el objetivo de diseñar biomarcadores diagnósticos más precisos en el futuro cercano.
