Un amplio estudio de escala internacional ha demostrado que el riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzheimer no depende únicamente de la presencia de variantes aisladas, sino del contexto genómico global del individuo. Publicada en la revista científica Nature Genetics y con una destacada contribución de investigadores de Ace Alzheimer Center Barcelona, la investigación identificó nueve nuevas señales genómicas vinculadas al Alzheimer de inicio tardío: HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 y GFRA1.
El trabajo reunió y analizó extensas cohortes internacionales agrupadas según el perfil de la apolipoproteína E (APOE), la molécula implicada en el transporte de lípidos. La muestra incluyó a 24.033 pacientes con Alzheimer y 363.161 controles portadores del genotipo APOE ε3/ε3; 29.122 casos y 164.206 controles portadores del alelo de mayor riesgo, APOE ε4; así como 2.606 casos y 70.388 controles portadores del alelo protector, APOE ε2.
Modulaciones del riesgo genético y el papel del gen DDHD1
Los resultados demostraron que la presencia de la variante APOE ε4 modifica la magnitud del efecto de otros genes. Por ejemplo, las señales registradas en SLC50A1, TMEM106B y NPAS3 mostraron un menor impacto en personas con el alelo ε4, mientras que genes como BIN1, HLA-DRA, CLU y DDHD1 incrementaron su influencia en este mismo grupo.
Dentro de las secuencias descubiertas, el gen DDHD1 despertó especial atención entre los científicos. Una variante cercana a este gen se asoció con una menor expresión del mismo y con una reducción directa del riesgo de padecer la enfermedad, de manera exclusiva entre los portadores de APOE ε4. Si bien las autoridades médicas enfatizan que este hallazgo no representa un tratamiento inmediato ni permite diagnósticos individuales predictivos, abre un objetivo biológico prometedor para el desarrollo de futuras dianas terapéuticas.
Diferencias en la respuesta inmunitaria y su impacto en ensayos clínicos
El estudio también sugiere que las rutas metabólicas subyacentes varían según la genética de base. Mientras que la acumulación de proteína amiloide y los ovillos de tau se observaron en diversos perfiles, los procesos relacionados con la respuesta del sistema inmunitario adquirieron un peso significativamente mayor entre los portadores de APOE ε4.
Estos descubrimientos plantean implicaciones de cara al diseño de ensayos clínicos y al desarrollo de la medicina de precisión. De acuerdo con los investigadores del Ace Alzheimer Center Barcelona, como la Dra. Mercè Boada y Pablo Garcia-González, la estratificación por subtipo de APOE desde las fases iniciales de los estudios permitirá evaluar mejor la eficacia de las terapias, comprender diferencias en los mecanismos biológicos y prever el riesgo de efectos adversos graves, un factor crítico observado en ensayos recientes con tratamientos antiamiloide.
